La lucha contra la leucemia linfocítica crónica (LLC), un tipo de cáncer de la sangre que suma unos 2.100 nuevos casos anuales en España, cuenta con una nueva herramienta terapéutica. Se trata de pirtobrutinib, comercializado bajo el nombre de Jaypirca por la compañía Lilly, un tratamiento diseñado específicamente para aquellos pacientes con la enfermedad en estado avanzado que ya han agotado opciones farmacológicas previas y han desarrollado resistencias que limitan su supervivencia.

Esta patología oncológica se caracteriza por la proliferación anormal y acumulación de linfocitos B maduros, un tipo de glóbulo blanco, en la sangre, la médula ósea y los ganglios linfáticos. Su perfil demográfico afecta principalmente a personas que rondan los 70 años y, según las estimaciones de la Red Española de Registros de Cáncer Hematológico (HematoREDECAN), suele presentar una evolución lenta. Esta particularidad clínica hace que numerosos pacientes no presenten síntomas durante años y reciban el diagnóstico de manera casual mediante análisis de sangre rutinarios.

Durante la última década, el abordaje médico de esta enfermedad cambió radicalmente gracias a los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (iBTK) de tipo covalente. Estas terapias dirigidas bloquean una proteína esencial para el crecimiento de las células cancerosas. No obstante, el desafío médico actual surge cuando los pacientes experimentan un avance de la enfermedad y dejan de responder a dichos tratamientos por la pérdida de eficacia o la aparición de efectos adversos.

Es en este escenario donde interviene la nueva terapia, pirtobrutinib, que actúa como un inhibidor no covalente de la proteína BTK. Su mecanismo de acción diferenciado le permite mantener su actividad biológica incluso frente a las mutaciones genéticas más comunes asociadas a la resistencia medicamentosa.

Para dimensionar el impacto de esta incorporación, el Dr. Francesc Bosch, jefe del servicio de Hematología del Hospital Universitario Vall d’Hebron, contextualiza que “en los últimos diez años hemos asistido a un enorme avance en el tratamiento de los pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) gracias al empleo de nuevos tratamientos que van dirigidos a atacar los puntos débiles de la enfermedad. Por tanto, disponemos de tratamientos personalizados, como los inhibidores covalentes de la proteína BTK, que nos han permitido dejar atrás el tratamiento con quimioterapias, que son muy eficaces y, además, se toleran muy bien”. Sin embargo, el facultativo advierte de que “desafortunadamente algunos casos de LLC tienen que abandonar estos tratamientos debido a que han perdido eficacia (resistencias) o por presentar efectos secundarios importantes. Hasta la fecha no disponíamos de buenas alternativas en estas situaciones”. Según el experto, este medicamento, pirtobrutinib, que tiene una forma de actuar diferente, “abre la puerta a poder tratar estos pacientes que han fracasado al tratamiento inicial con inhibidores de BTK”.

Por su parte, la Dra. Lucrecia Yáñez, médico adjunto del servicio de Hematología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, detalla el proceso biológico de esta falta de respuesta terapéutica explicando que “durante la última década, los inhibidores de BTK han transformado el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. Sin embargo, con el uso continuado, algunos tumores desarrollan mutaciones que les permiten escapar a estos tratamientos, limitando las opciones precisamente en los pacientes de mayor riesgo. Pirtobrutinib es un inhibidor de BTK de nueva generación que supera esta resistencia en el caso de la mutación C481 porque su mecanismo de acción no depende del punto donde se produce dicha mutación”.

La evidencia científica que avala el uso de esta nueva terapia proviene del ensayo clínico internacional de fase 3 denominado BRUIN CLL-321. En el estudio participaron 238 pacientes diagnosticados con LLC que ya habían recibido múltiples líneas terapéuticas previas, incluyendo obligatoriamente los mencionados inhibidores covalentes. El diseño clínico dividió a los participantes en dos grupos: uno tratado con pirtobrutinib en comprimidos y un grupo de control que recibió la combinación de idelalisib o bendamustina junto con rituximab, a elección del investigador.

Los datos arrojaron resultados concluyentes en cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP), que mide el tiempo durante el cual el paciente vive sin signos de avance de la enfermedad o muerte. Los individuos tratados con el nuevo fármaco alcanzaron una mediana de supervivencia libre de progresión de 14 meses, frente a los 8,7 meses registrados en el grupo de control.

La Dra. Yáñez valora que el ensayo “representa un hito al centrarse exclusivamente en pacientes expuestos previamente a inhibidores covalentes”. Según la especialista, los datos “revelan una superioridad clínica y de seguridad. Pirtobrutinib logra extender la mediana de supervivencia libre de progresión hasta los 14.0 meses, frente a los 8.7 meses del brazo control, lo que supone una reducción del 46% en el riesgo de progresión de la enfermedad”.

El perfil de los pacientes incluidos en el estudio reflejaba una alta complejidad. Más del cincuenta por ciento había recibido tres o más líneas de tratamiento previas, y aproximadamente la mitad contaba con historial de uso de inhibidores de BCL-2. Asimismo, se incluyeron perfiles con alteraciones genéticas de alto riesgo, como la deleción 17p o las mutaciones en TP53, tradicionalmente asociadas a un peor pronóstico. Sobre este factor, el Dr. Bosch subraya que “estas alteraciones del gen TP53 aparecen en pacientes con enfermedades más agresivas y, además, tienen más propensión a desarrollar resistencias a los tratamientos actuales. Una de las virtudes de pirtobrutinib es que es un tratamiento activo en aquellas LLC con mutaciones de TP53 ya que su manera de actuar no queda afectada por la existencia de esta mutación. Por tanto, nos permite tener una opción de tratamiento en enfermos con alto riesgo genético”.

El nivel de seguridad y tolerancia es otro de los pilares del fármaco, con una tasa de interrupción del tratamiento motivada por eventos adversos que se situó en torno al 5%. Las reacciones más frecuentes documentadas fueron neutropenia, fatiga, diarrea, anemia, erupción cutánea y contusiones, consistentes con estudios previos. La Dra. Yáñez recalca que “el verdadero valor añadido de pirtobrutinib en un paciente politratado reside en su seguridad”, precisando que “la altísima selectividad de este tratamiento hace que la incidencia de eventos adversos graves limitantes de dosis, incluidos los de perfil cardiovascular como la fibrilación auricular y la hipertensión arterial sean muy bajos (2,6% y 6,9%, respectivamente)”. La especialista añade que, desde el punto de vista de la gestión sanitaria, “la incorporación de un fármaco eficaz y seguro que no precisa ingresos hospitalarios permite una carga logística muy reduida para el hospital”.

Desde la perspectiva del desarrollo farmacológico, Alejo Cassinello, director del Área Médica de Oncología de Lilly España, explica que “los inhibidores no covalentes responden a una necesidad clínica no cubierta en la leucemia linfocítica crónica. A medida que la enfermedad avanza en pacientes que ya han recibido otras líneas de tratamiento, incluidos los inhibidores covalentes de BTK, es fundamental ofrecer alternativas capaces de seguir bloqueando la vía de señalización del receptor de células B de forma eficaz”. Cassinello reafirma la postura de la entidad asegurando que “seguimos impulsando la innovación en hematología para transformar el conocimiento científico en terapias que marquen una diferencia real en la evolución de la leucemia linfocítica crónica”.

A medio y largo plazo, los expertos pronostican que los inhibidores no covalentes de BTK modificarán sustancialmente la estrategia contra la LLC.