Investigación donde participan científicos canarios descubre causas genéticas de la COVID-19 grave

Esta es una de las principales conclusiones de dos artículos publicados en la prestigiosa revista internacional Science que han contado con la participación de profesionales del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín y del Hospital de La Candelaria, en Tenerife.

Más del 10 por ciento de pacientes que desarrollan COVID-19 grave, algunos de ellos jóvenes y previamente sanos, tienen anticuerpos “erróneos” que atacan al propio sistema inmunológico y, al menos, otro 3,5% son portadores de mutaciones genéticas que afectan a su respuesta inmunológica. En ambos grupos el resultado es básicamente el mismo: los pacientes presentan un defecto de la inmunidad mediada por los interferones tipo I, un grupo de 17 proteínas cruciales para la protección de nuestras células frente a las infecciones virales.

Esta es una de las principales conclusiones de dos artículos publicados en la prestigiosa revista internacional Science que han contado con la participación de profesionales del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín y de la Unidad de Investigación del Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Tenerife, adscritos a la Consejería de Sanidad del Gobierno de Canarias.

Estos descubrimientos ayudan a explicar por qué algunos individuos desarrollan una infección por SARS-CoV-2, el virus causante de la COVID-19, mucho más grave que otros de la misma edad (incluyendo, por ejemplo, individuos entre 20 y 30 años previamente sanos que requieren ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos). Estos hallazgos también ayudan a comprender por primera vez las bases moleculares que explicarían la razón por lo cual la mortalidad es mayor en hombres que en mujeres.

Estos resultados son los primeros obtenidos por investigadores del consorcio internacional COVID Human Genetic Effort, un proyecto codirigido por Jean Laurent Casanova, de la Universidad Rockefeller de Nueva York e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y Helen Su, del Instituto de Alergia y Enfermedades Infecciosas de EE.UU., en el que participan alrededor de 50 Centros de Secuenciación.

En estos 50 centros está incluido el Servicio Canario de la Salud, coordinado por Carlos Rodríguez Gallego (responsable del servicio de Inmunología del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín), en colaboración con Carlos Flores (Unidad de Investigación del Hospital Nuestra Señora de Candelaria e Instituto Tecnológico y de Energías Renovables del Cabildo Insular de Tenerife) y Rebeca Pérez de Diego (Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz). Además, en la recogida de muestras y de datos clínicos han participado cientos de investigadores de numerosos países, entre ellos del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, del Complejo Hospitalario Materno Infantil-Insular de Las Palmas de Gran Canaria, del Centro de Salud de Schamann y del Centro de Salud de Guanarteme, ambos situados en Las Palmas de Gran Canaria.

“Los resultados obtenidos probablemente tendrán repercusiones en el manejo y tratamiento de los pacientes con estas alteraciones, ya que permiten identificar a personas con riesgo de sufrir una infección grave y abren la vía para adaptar los tratamientos a los pacientes en función del defecto genético o molecular detectado, un ejemplo de medicina personalizada y de precisión”, explica Carlos Rodríguez-Gallego, coordinador del Registro Español de Inmunodeficiencias Primarias.

Factores de riesgo

Desde el principio de la pandemia ha sido un enigma el por qué el virus puede causar una infección incluso asintomática en algunos individuos, mientras que en otros causa una infección grave, incluso mortal, en pocos días. Es sabido que la edad, el sexo y la existencia de algunas patologías previas o inmunosupresión, son factores de riesgo para la COVID-19 grave. Sin embargo, hay individuos jóvenes, previamente sanos, que desarrollan una infección grave.

Imagen del investigador Carlos Flores.

“El estudio del exoma completo con técnicas de secuenciación masiva ha permitido agilizar enormemente la identificación de las causas genéticas que explican la gravedad de esos pacientes, de ahí que sea cada vez más frecuentemente considerada como un apoyo al diagnóstico en muchos ámbitos médicos”, explica Carlos Flores.

De hecho, “en los últimos años, investigaciones en el campo de las inmunodeficiencias han puesto de manifiesto que la susceptibilidad inusual a ciertas infecciones es debida a mutaciones genéticas que afectan a la respuesta inmunológica”, comentan Carlos Rodríguez-Gallego y Rebeca Pérez de Diego. Algunos estudios previos, llevados a cabo por Carlos Rodríguez-Gallego, colaborando con investigadores y médicos canarios, han permitido la identificación de algunos de estos errores innatos de la inmunidad en pacientes canarios.

Recogida de muestras

Con la finalidad de identificar estos defectos genéticos en pacientes con la COVID-19 grave, el consorcio recogió muestras de pacientes de todo el mundo para estudiar si pudiera haber alguna base genética que explicara las diferencias en gravedad producidas por el virus SARS-CoV-2. En un primer estudio, los investigadores analizaron más de 650 muestras de pacientes hospitalizados con neumonía grave que requirieron ingreso en UCI (14% de los cuales habían fallecido) y se analizaron también muestras de 530 individuos que tuvieron una infección asintomática o leve.

En este estudio se analizaron, en ambos grupos de pacientes, 13 genes que se sabe son críticos para la defensa frente al virus de la gripe y gobiernan la inmunidad mediada por los interferones tipo I. Los interferones tipo I son parte de la inmunidad innata e intrínseca, los componentes del sistema inmunológico que actúan inmediatamente para combatir y frenar la infección antes de que la inmunidad adquirida o adaptativa comience a desarrollar sus mecanismos efectores de defensa, como la producción de anticuerpos, que tarda varios días en desarrollarse. Los interferones tipo I son unas moléculas del grupo de las citocinas producidos por varios tipos de células, especialmente por células del sistema inmunológico, a las pocas horas tras una infección viral. Los interferones secretados son reconocidos por receptores que se encuentran en prácticamente todos los tipos celulares de nuestro organismo y desencadenan una potente actividad frente al virus.

Vulnerabilidad al virus

Tras los estudios genéticos realizados en los Centros de Secuenciación, pronto comenzó a verse que había pacientes graves que tenían variantes raras en estos 13 genes y más del 3% de los pacientes graves tenían mutaciones que afectaban profundamente a alguno de los genes estudiados. Experimentos posteriores mostraron que las células inmunológicas de estos pacientes no producían interferones tipo I en respuesta al SARS-CoV-2. Estudios realizados en la Universidad Rockefeller mostraron, además, que las células humanas portadoras de esas mutaciones eran más vulnerables al virus y morían en mayor cantidad y más rápidamente que las células sin esas mutaciones. Algunos de estos pacientes podrían beneficiarse del tratamiento con interferones tipo I, utilizados en la actualidad en algunas infecciones virales.

Se conocen al menos tres tipos de enfermedades infecciosas que, además de ser causadas por mutaciones que afectan a determinadas proteínas implicadas en la inmunidad frente a esos microorganismos, pueden ser también la consecuencia de la existencia de anticuerpos producidos “erróneamente” (auto-anticuerpos) frente a esas proteínas. En el consorcio también se estudió si pudiera darse un escenario similar que predispusiera a la infección por SARS-CoV-2.

987 pacientes a estudio

Se estudiaron 987 pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2 y se comprobó que más del 10% de los pacientes tenían auto-anticuerpos que se unían y neutralizaban la actividad de interferones tipo I. En algunos casos, esos auto-anticuerpos se encontraban ya presentes en sueros de pacientes obtenidos antes de que los pacientes fueran infectados por el SARS-CoV-2; en otros pacientes, esos auto-anticuerpos fueron detectados en muestras obtenidas al inicio de la infección, antes de que, en caso de ser desencadenados por el virus, el sistema inmunológico pudiera desarrollar la producción de esos anticuerpos. Sin embargo, esos auto-anticuerpos no fueron detectados en 663 individuos con infección por SARS-CoV-2 asintomática o leve. Al analizar muestras de 1.227 individuos sanos, obtenidas antes de la pandemia de la COVID-19, cuatro individuos (uno de cada 300) tenían estos auto-anticuerpos.

“Los datos obtenidos indican que esos auto-anticuerpos son la causa de la infección grave y no una consecuencia de la infección”, explica Carlos Rodríguez-Gallego. “El hecho de que la mayoría de pacientes con COVID-19 grave con estos autoanticuerpos sean varones (95%), indica que su producción podría estar relacionada con el sexo”, comenta Carlos Flores. “Los pacientes con estos auto-anticuerpos se podrían beneficiar de tratamientos dirigidos a su eliminación o de tratamientos con interferones tipo I frente a los cuales el paciente no tenga auto-anticuerpos”, explica Carlos Rodríguez-Gallego. El consorcio continúa investigando otras variaciones genéticas que ayuden a identificar y a explicar la variabilidad de la gravedad de la infección por SARS-CoV-2.